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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

套路多多，购房纠纷如何“有效维权”？******

　　人民网记者 孙红丽

　　近期，中央层面多部门发文定调房地产市场，并作出“要确保房地产市场平稳发展”“支持刚性和改善性住房需求”等一系列部署，进一步提振了房地产市场信心。

　　买房置业是老百姓重要的消费需求之一。让人民群众放心购房，住上更好的房子，诚信守法、风清气正的市场环境不可或缺。然而实践中，消费者在买房过程中可能遭遇种种套路，一旦交了定金买了房，常常处于弱势地位。比如，卖房捆绑销售装修升级包、精装交付货不对板等。这种时候，消费者应该如何有效维护自身的权益？

　　被“虚假宣传”误导，开发商规避责任怎么办？

　　近日，来自南京的网友向“人民投诉”平台反映，南京某楼盘在销售时，将小区主大门和会所一楼及景观作为重要宣传卖点，以高于周边楼盘3000元左右每平方米的价格售卖，很多消费者都为了景观买单。但购房完成后，开发商擅自更改规划，之前宣传的卖点全部变为其他功能区，且未做任何明确告知。小区景观遭到破坏，实质上房产溢价已经消失，给消费者造成了重大财产损失。

　　在消费者购买一手房的时候，开发商往往会通过宣传册、微信公众号等，对楼盘及样板房进行宣介。有的开发商还会草拟类似“售楼书、广告、宣传资料不构成要约，不属于交付标准，不具有约束力，双方应以正式合同为依据”的条款。那么，这些宣传和介绍是否有法律上的约束力？

　　中国消费者协会对此指出，根据法律规定，开发商无权单方在合同中规定广告和宣传资料等不构成合同内容。当售房广告和宣传资料构成要约，即使未写入合同，开发商也应履行相关义务，如未按约履行，则构成违约。

　　另外，业主如何避免被“虚假宣传”误导？遭遇开发商虚假宣传后又该如何维护权益？

　　中国消费者协会法律部副主任谢龙在接受人民网记者采访时表示，消费者维权主要的依据是以合同约定为准，但是一般情况下商品房的宣传广告和宣传资料在法律上定性为要约邀请，这不具有强制约束力。

　　“但是，如果销售广告和宣传资料是开发商在商品房开发规划范围内的房屋，以及相关设施所做的说明和承诺，并且这说明承诺具体而且确定，对商品房买卖合同订立以及房屋价格的确定都有重大影响，那么它就构成了要约。”谢龙说，这种情况即使是没有写到合同里面，它也是合同的重要内容。如果开发商违反了这些说明和承诺，那么消费者也可以据此作为证据，要求对方承担违约责任。

　　根据法律规定，要约邀请是希望他人向自己发出要约的表示。拍卖公告、商业广告和宣传等为要约邀请。商业广告和宣传的内容符合要约条件的，构成要约。

　　举例来说，消费者在售楼处选购商品房时，宣传单上注明的房屋实际可使用面积是约86平方米，实际交付面积却不足80平方米。如果通过宣传资料和其他的相关证据能够看出开发商以房屋实际使用面积作为卖点，从而吸引消费者签约购买，那么可以认为，这个宣传内容构成要约。

　　谢龙建议，业主需要收集保全相关购房证据，譬如楼书、户型图、小区平面图等宣传资料，或是通话录音、现场录音录像、聊天记录等。

　　利用“补充协议”加重业主责任怎么办？

　　“多签了2份《补充协议》，收房时间变了，物业费涨了……”天津某楼盘业主向记者反映，补充协议和购房合同差异巨大。在购房合同基础上添加的补充协议，加重了业主的责任，规避了开发商的责任。

　　实践中，经常有开发商利用其在房产交易中的优势地位，在与购房户签订《商品房买卖合同(预售)》时，要求购房户签订《补充协议》，在《补充协议》中多处变更、修改、增加原合同中的主要约定事项。

　　谢龙指出，这种情况会导致正式合同里的一些条款失效。

　　“从法律效力上来说，补充条款要高于合同条款，所以消费者一定要对补充协议的具体条款充分理解。”谢龙表示，开发商有义务充分说明每个条款的具体内容，消费者也可以拒绝一些不合理的条款。同时，从法律上来说，一些对消费者特别不公平的条款也是无效的。当然，具体要根据条款内容来判断。

　　北京广森律师事务所姜超峰律师提醒消费者，签订购房合同补充协议时要看清其中存在的陷阱，如涉及到交房时间，建议购房人在签补充协议时要明确、细化这些条款，对不可抗力的具体情形和影响程度有一个明确的约定。

　　不得不选的捆绑装修，真的合理吗？

　　在一些地区新房限价的背景下，很多楼盘特别是热门楼盘通过推出装修升级包这样的方式，变相进行组合销售。

　　去年九月，李先生在北京望京片区看中了一套面积126平米的新房。打算交定金时，销售人员告知，除了首付款，还要准备好买“升级装修包”的钱，否则房子就无法购买。几经协商未果，李先生只能无奈同意。

　　无形中增加了一大笔支出的李先生很是郁闷，强制买卖装修升级包是违规行为吗？

　　谢龙对此解释，从法律规定看，任何经营者销售商品提供服务都应当明码标价，不得在标价之外加价出售，也不得收取任何未予标明的费用。开发商利用自己的优势地位销售装修升级包这种行为违背了消费者意愿，侵害了消费者自主选择权。根据消费者权益保护法，消费者有权拒绝经营者的强制交易行为。

　　虽然拥有拒绝的权利，但是实践中，面对不接受就不购房的情况，消费者仍有购房意愿怎么办？

　　“这种情况下，如果消费者购买装修升级包，要看开发商能否正常给消费者开具正规的发票。如果不能，说明这个收费是不合理的，那么消费者就可以去举报。”谢龙表示。

　　姜超峰认为，装修升级包从法律上来说没有问题，但是合理性还是有所欠缺。商品房买卖是一种平等主体的民事法律关系，这种情况下如果不存在欺诈、故意隐瞒等导致合同无效的因素，合同是有效的。

　　对于不买装修升级包就无法购房的情况，姜超峰建议，购房者若购买捆绑装修的房子，为了自身利益，应要求开发商在购房合同中写明装修品牌、价值标准等，以及如未能达到约定的标准，开发商应承担何种法律责任。

　　精装修货不对板，如何解决？

　　2020年9月，河北保定的王女士在市内某小区全款购买了一套精装修期房。交房后，发现不仅精装修房与样板房相差甚远，还存在窗户关不严、墙面不平整等问题。尤其是卫生间的瓷砖，很多是空的。

　　精装修房屋货不对板、缩水、漏水、减配……业主可以主张哪些权益？面对开发商“样板间仅供参考，最终交房以合同约定为准”“出卖人享有最终解释权”的条款，业主该如何有效维权？

　　姜超峰认为，房屋质量问题分两种，一种是严重的质量问题，比如可能有危险性，入住后人身安全得不到保证等，消费者可以拒绝，甚至可以要求退房并要求对方承担赔偿责任。但是一些非严重的质量问题，在保修期内开发商有责任、有义务承担维修责任。

　　“‘享有最终解释权’这句话本身不符合法律规定。”谢龙称，因为这种格式条款是由开发商事先制定并重复使用的，而格式条款一定要基于公平的原则来确定双方的权利义务。如出现争议，应该做出不利于格式条款提供方的解释，也就是要做出有利于消费者的解释。

　　姜超峰说，装修样板房对消费者买房有非常重要的影响，它可以构成合同要约。如果开发商明确提示消费者，样板房不是最终交付标准，开发商可以不承担责任。如果注明属于开发商赠送，则也要符合赠送的要求，比如品牌、材质等，否则开发商同样可能构成违约。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）